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【NEJMAACR】 非鳞NSCLC一线免疫治疗新纪元的开启!KEYNOTE

作者:admin 发布时间:2019.08.15 浏览:

编译:慧语来源:肿瘤资讯

KEYNOTE-189是免疫检查点抑制剂联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的第一个III期研究。4月16日,KEYNOTE-189在2018AACR会议和新英格兰杂志上同步公布结果,下面跟随小编一起看一下这振奋人心的结果!

背景

PD-1及其配体PD-L1抑制剂是EGFR或ALK突变敏感阴性转移性NSCLC患者的有效治疗药物。目前FDA已批准帕博利珠单抗(pembrolizumab,Merck公司,商品名Keytruda,俗称K药)、nivolumab(BMS公司,商品名Opdivo,俗称O药)以及 atezolizumab(Genentech公司,商品名Tecentriq,俗称T药)用于治疗二线治疗NSCLC。

TPS(tumor proportion score)指肿瘤细胞中染色阳性的细胞比例。对于PD-L1染色TPS为50%或更高的NSCLC患者,pembrolizumab取代化疗作为一线治疗的首选。然而,TPS为50%及以上的患者只占NSCLC患者的一小部分。由于NSCLC患者在疾病进展过程中可以迅速恶化,只有不到一半的晚期NSCLC患者能够接受到二线免疫治疗。

一线化疗方案中加入PD-1或PD-L1抑制剂组合方案,可以提高患者治疗响应率,延长生存。究其根源可能是细胞毒性化疗药物潜在的免疫原性作用(如肿瘤细胞破坏后增加抗原呈递树突状细胞的潜力、降低骨髓来源的抑制免疫应答细胞活性、细胞毒性淋巴细胞与调节性T细胞的比例、阻断STAT6信号通路增强树突状细胞活性),通过PD-1抑制剂的调节,使免疫响应得以增强。

一项早期的II期临床试验(KEYNOTE-021)结果显示在卡铂+培美曲塞为基准化疗方案上加载帕博利珠单抗,能够显著提高患者的缓解率和无进展生存PFS。KEYNOTE-189是在此基础上开展的一项国际多中心双盲、安慰剂对照III期临床试验,目的是比较在以培美曲塞+铂类为基准化疗方案的基础上,是否增加帕博利珠单抗对于治疗任意PD-L1表达水平的非鳞NSCLC患者的疗效和安全性。

方法

入组条件

年满18周岁以上,经病理确认的转移性非鳞NSCLC,且EGFR或ALK突变敏感阴性;之前未针对转移性疾病接受过系统化疗;ECOG评分0分或1分;至少存在1处可以通过RECIST1.1标准判定的病变;并可以提供用于检测PD-L1状态的标本。排除有中枢神经系统转移症状;有需要使用糖皮质激素治疗的非感染性肺炎史;有自身免疫性疾病,或接受过全身免疫抑制治疗的患者。由发生肺炎的危险性增加,在过去6个月接受肺部放疗超过30 Gy的病人也被排除在外。

入组患者按照2:1的比例被随机分配到加载帕博利珠单抗或生理盐水组,剂量和用法为固定200mg剂量每三周静脉注射方案,最多可治疗35个疗程。随机化通过基于语音或Web的中央随机化系统实施。分层控制因素包括PD-L1状态(TPS≥1% vs <1%)、铂类药物(顺铂vs.卡铂)和吸烟状态(从不 vs 吸烟或有吸烟史)。

根据主治医生的选择,两组患者需接受4个疗程的卡铂(AUC每分钟5毫克)或顺铂75 mg /m2,同时联合培美曲塞500 mg / m2,每3周一个疗程。随后两组接受培美曲塞的维持治疗。

评价指标

两个主要评价指标为OS和PFS。次要评价指标包括缓解率(CR+PR)、缓解时间(自PR或CR起,至下一次进展或死亡的时间),及安全性指标。缓解率和缓解持续时间由独立的盲态放射学评审委员会进行评价。探索性分析包括PD-L1表达对于患者疗效和患者自己报告的结局的影响。

统计分析

预计入组570人,进行2次期中分析和一次最终分析。首次期中分析计划在入组完成时进行,此时预计约有370例PFS事件数,预计约有242例OS事件数。

截止2017年11月8日入组完成时,实际共发生PFS事件数410例,OS事件数235例。基于这些观察到的事件数,多重调整的单侧一类检验水准α在首次期中分析中对PFS和OS分别设定为0.00559和0.00128。结果于2018年1月10经外部独立的数据监察委员会审核后,宣布在首次期中分析时就已满足设定的标准。本论文主要报道首次期中分析的结果。但本研究目前仍在进行中,以期得到更长时间随访的结果。

结果

来自16个国家126个中心的965名患者进行筛选入组。在2016年2月26日至2017年3月6期间,共计有来自118个中心的616例患者满足条件入组并进行随机化,其中帕博利珠单抗 +化疗(“pemb组”)410例;安慰剂+化疗(“安慰剂组”)206例。pemb组中有405人接受了至少一次联合治疗,82.5%的患者接受了计划的4个周期的治疗,76.5%的治疗患者接受5个周期以上的治疗;安慰剂组中有202人接受了至少一次联合治疗,74.3%的患者接受了计划的4个周期的治疗,66.8%的患者接受了5个周期以上的培美曲塞治疗。88.1%的患者具有烟者史,72.2%患者使用卡铂,63.0%的患者TPS≥1%。

截至2017年11月8日,中位随访时间10.5个月时(Range: 0.2-20.4),pemb组和安慰剂组分别有33.8%和17.8%仍在进行治疗。安慰剂组中,有67名患者在研究期间使用了帕博利珠单抗,18名患者在研究之外接受了抗PD-1/PD-L1治疗(交叉比例ITT集中为41.3%,排除仍在接受治疗的患者后比例为50.0%)。

主要疗效评价:OS

ITT分析中,共有235名患者死亡,pemb组与安慰剂组患者预计12个月的生存率分别为69.2%(95% CI,64.1~73.8)和49.4%(95% CI,42.1~ 56.2)。pemb组患者的中位生存时间还未观察到,而安慰剂组患者的中位生存时间为11.3月(95% CI,8.7~ 15.1),HR =0.49(95% CI 0.38-0.64; P <.00001,图1A)。按照分层因素进行的亚组分析显示,pemb组中患者均有显著的生存获益(图1B)

1.png

 

图1A  两组患者OS的比较

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图1B  两组患者OS的亚组分析

主要疗效评价:PFS 

截止分析时,发生PFS事件数410例,pembrolizumab组与安慰剂组患者中位PFS分别为8.8月(95% CI,7.6~ 9.2)和4.9月(95% CI,4.7~ 5.5),HR=0.52(95%CI 0.43~0.64; P <.001,图2A)。pemb组与安慰剂组患者预计12个月的PFS分别为34.1%(95% CI, 28.8~39.5)和17.3%(95% CI,12.0~ 23.5)。

 次要疗效评价:缓解率、缓解持续时间和安全性评价

pemb组和安慰剂组的缓解率分别为47.6%和18.9%(P <0.001);缓解持续时间分别为11.2月 vs 7.8月, 出国看病 ,并且无论PD-L1表达水平的高低,pembrolizumab组均显示出较高的缓解率。

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