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食管癌新分类

作者:admin 发布时间:2018.08.09 浏览:

人类食管癌的分子分析揭示了食管癌中存在现有药物可以靶向的分子异常,同时还指出当前的食管癌分类不正确。

把食管癌和胃癌分成针对不同治疗的亚型是癌症学界中一个备受争议的问题。通常,癌症的分类是基于癌症发生的部位。本期《自然》(Nature)上,国际合作组织癌症基因组图谱研究计划(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)发表了一篇报告,展示了人类食管鳞状细胞癌(oesophageal squamous-cell carcinoma, ESCC)和食管腺癌(oesophageal adenocarcinoma, EAC)的综合基因组分析结果。ESCC和EAC是食管癌根据显微解剖分类的两种主要亚型,全球每年约有40万人死于食管癌。该研究发现了一些以前未知的基因组畸变——这可能促进食管癌的临床治疗。此外,该研究证明,食管癌应该按照分子特征进行分类,而不是根据解剖位置进行分类。

癌症基因组图谱研究计划(https://cancergenome.nih.gov)获得了大量人类癌症的开源基因组数据。Atlas和其它类似计划的成果,几乎揭示了多种人类癌症的基因组景观,比较癌症之间的相似性和差异,并揭示各类癌症特有的分子谱,以研发新的癌症预防和治疗方法。

在目前的研究中,Atlas团队首先通过DNA测序、基因和蛋白表达、DNA甲基化分析,证明了ESCC和EAC具有不同的分子谱。研究者们列出了ESCC、EAC或两者中遗传改变的几条生物学途径,并确认了这两种疾病需要不同的治疗策略。

遗传拷贝数改变(染色体的大部分缺失或复制,改变基因表达水平)的分析揭示了ESCC和EAC中存在几种不同基因的高表达。例如,EAC样品中存在基因ERBB2和VEGF过表达,但ESCC中没有。ERBB2抑制剂曲妥珠单抗已获得美国FDA认证,VEGF信号通路抑制剂ramucirumab经常用于一种EAC的治疗——这意味着携带这些突变的患者可以使用已有的药物进行靶向治疗。相比之下,ESCC和EAC中都存在导致细胞周期失调的突变。正如作者们所说的,palbociclib等细胞周期蛋白抑制剂可能可以有效地对抗这两种癌症。

将ESCC和EAC分成更多的亚型可以促进更有效的精确治疗。Atlas团队根据突变将ESCC分成了一些亚型。一种亚型的特征主要是激活NRF2信号通路的突变,包括NFE2L2基因的活化突变,这与对化疗抵抗和预后差相关。NFE2L2编码转录因子, 出国看病 ,其活性被蛋白KEAP1抑制 ——因此如果开发抑制KEAP1活性的药物,则可以靶向治疗这一亚型的ESCC。有趣的是,这种ESCC类的分子特征与肺和头颈癌的经典亚型有显着的相似性(图1),表明这些疾病的靶向治疗非常类似。

 

癌症的分子分类


图1 癌症的分子分类。癌症分类通常是基于发生部位,例如头颈癌、食管鳞状细胞癌(ESCC)、食管腺癌(EAC)和胃癌。 但是相同部位的癌症可以基于分子谱(表示为每个饼图中不同颜色的部分)进一步细分。灰色的部分表示彼此不相关的分子部分。目前头颈部癌和胃癌都已经有了这种分子分型。癌症基因组图谱研究计划的研究显示,从分子特征上来看,EAC和胃癌非常类似(紫色的部分),而ESCC可以细分为三种亚型,一种ESCC亚型(深绿色)与一些头颈癌非常类似。

 

 

与其它亚型相比,第二个ESCC亚型的特征在于DNA甲基化的减少,以及基因BST2的过表达,BST2编码调节免疫活性的蛋白,并且与ESCC中的不良预后相关。这种亚型的ESCC目前也有药物可以治疗,因为在其它肿瘤中一种BST2抗体能提高免疫活性。第三个亚型的特点是基因SMARCA4突变和PI3K信号通路的激活。因此,目前正在进行临床试验的PI3K抑制剂可能对该亚型有效。

以前人们对于该如何分类发生于胃入口处的EAC有争议,因为可能不清楚肿瘤起源于胃食管连接的哪一侧。因此,该团队比较了EAC的分子特征与胃癌的分子特征。他们发现, EAC和胃癌的一种亚型之间存在显著的相似性——染色体不稳定性(chromosomal instability, CIN)。复发性基因扩增在EAC和胃癌之间都有发生,但ESCC中不存在。虽然EAC和胃癌中一些遗传改变发生的频率有微妙的差异,但作者们的证据表明EAC和特定亚型的胃癌的分子特征是相同的(图1)。

这项研究很好地证明了,分子技术和生物信息学方法能极大地加深我们对人类疾病的理解。通常,癌症的分型是根据发生部位和显微形态来进行的。而现在我们发现,即使是发生于同一部位的癌症,分子特征都可能有极大的不同。在没有基因组数据的时候,患者可能会接受一种完全无效的治疗,或是无法受到有效的治疗。许多癌症的治疗仍然是基于发生部位,但是临床医生开始接受分子分类系统——并且随着癌症基因组学研究的不断推广,这种趋势可能会加速。

现有的临床试验主要招募相同器官癌症的患者。但目前的研究表明,在临床设计中应将EAC和ESCC分离,以便每个亚型可以根据分子特征接受治疗。此外,篮式临床试验(把具有相同分子特征的不同器官癌症放到一起研究)可以把头颈部癌症和ESCC放到一个“篮子”里,把具有基因组不稳定特征的胃癌和EAC放到一个“篮子”里,以最大化临床益处,并加快有效治疗的批准速度。因此这类大规模的基因组研究,可能是推进精确医学的关键。

 

原文检索:
Noah D. Peyser & Jennifer R. Grandis. (2017) Cancer genomics: Spot the difference. Nature, 541 (1038): 162-163.
张洁/编译

 

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关键词: 食管癌 资讯

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