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肝硬化研究新进展

作者:admin 发布时间:2019.06.01 浏览:

肝硬化的发病率及死亡率近年来均呈日益增高的趋势,已在全世界最常见的死亡病因中位列第 14 位,在中欧更已列为第 4 位。来自英国的 Tsochatzis 等对近年来关于肝硬化的研究进行了回顾,将肝硬化看成一个动态过程,对其临床分期、重要并发症的防治策略等进行了归纳总结,作一综述发表于 2014 年 1 月 27 日的 The Lancet 杂志上。

作者在参考了 2000-2013 年间大量文献资料的基础上,结合疾病临床特点,主要从以下几个方面展开叙述:

1、肝硬化的流行病学特点

2、肝硬化相关的病理生理学机制

3、肝硬化的临床诊断更新要点

4、肝硬化自然病程的新理论

5、肝硬化重要并发症的防治策略及综合诊治肝硬化的临床思路

6、对未来的展望

如今,肝硬化不应仅仅看做是一个单一的终末期疾病,而应看成是可以根据显著的临床症状进行分期的一组全身性疾病。肝硬化可看作一个动态的演变过程,根据预后主要分为:

1 期——处于代偿阶段,尚未出现食道静脉曲张,一年死亡率为 1% 左右;

2 期——仍处于代偿阶段,但已出现食道静脉曲张,一年死亡率为 3%-4%;

3 期——失代偿阶段,出现腹水,一年死亡率为 20%;

4 期——失代偿阶段,食道胃底曲张静脉破裂出血,一年死亡率为 57%;

5 期——严重失代偿阶段,出现感染及肾功能障碍,一年死亡率可达到 67%。

在肝硬化诊断方面,组合各项血清指标建立的肝纤维化诊断模型近年来成为研究热点。在国内外所提出的一系列肝纤维化无创诊断指标中,较具代表性为 Fibro Test(FT)、Forns 指数、APRI 指数和 Hepascore 等。同时须结合超声、CT、MRI 及声辐射力脉冲成像技术等,对肝硬化患者进行全面的病情评估。

与以往传统的病理学分类不同,近来推出的新评估方法,即结合胶原面积比例(CPA)对肝纤维化进行定量评估,与肝静脉压力梯度 (HVPG) 及临床结局预测密切相关。经典病例的病理学特征可见图 1(点此查看)。

病例 1,男性,53 岁,有慢性丙肝,上图显示早期肝硬化,CPA 为 9%。

病例 2,女性,53 岁,有酒精性肝病,上图显示进展期肝硬化。有小的肝硬化结节形成,结节间隔膜厚,大量纤维组织生成,CPA 为 62%。

肝硬化往往因严重并发症而导致死亡,包括门静脉高压、静脉曲张及曲张静脉破裂出血、腹水、感染、肝性脑病、肝细胞性肝癌等,因此本文重点分析了对重要并发症的防治策略,以及综合诊治肝硬化的临床思路。

在探究肝硬化相关的病理生理机制上热点众多,肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局。门静脉压力取决于门静脉血流量和门静脉阻力。肝硬化时门静脉阻力增加是发生门脉高压的始动因子,而门静脉血流的增加是维持和加剧门脉高压的重要因素。

门脉高压病理生理机制

1、门静脉阻力增加:解剖学因素有肝纤维化生成、血管生成、肝实质损伤性消失、再生结节压迫肝窦和肝静脉系统导致肝窦及其流出道受阻等,均可引起门静脉血管阻力的增加以及肝窦毛细血管化,最终引起肝功能障碍。

功能性异常因素主要是由于血管内皮功能紊乱引起,包括 N0 减少,血栓素 A2 增加,去甲肾上腺素、血管紧张素 2 及内皮素增加等血管活性物质失调。对血管收缩因子的反应性增强,则会引起肝血管紧张度不断增强。

2、 门静脉血流量增加:由于肝功能减退使机体对去甲肾上腺素等物质的清除能力下降,并且交感神经兴奋,又使心脏收缩增加,心输出量增加。由于机体在适应性反应下表现出 NO、CO、内源性大麻酚类或胰高血糖素增加,其扩血管作用以及对缩血管物质 G 蛋白依赖的传导通路的损害,造成了血管对缩血管物质的低反应性。

加之血管内皮生长因子(VEGF)驱动下的血管生成,导致内脏小动脉扩张,形成了肝硬化病人的内脏高动力循环。此时内脏血管充血,门静脉血流量增加, 静脉压力持续升高。

3、 门脉高压的后果即静脉曲张及侧支循环形成:局部解剖学因素及 VEGF 驱动下的血管生成,加上不断增高的门静脉压,致使门体间形成侧支循环以降低门脉压力,因此在门静脉与腔静脉之间形成许多交通支。这些交通支开放后, 出国看病 ,出现血流方向的改变、静脉扩张和迂曲。

4、 门体分流性脑病的产生:由于首过效应降低,网状内皮系统作用下降,门体间侧支循环的开放使门静脉血可不经过肝脏,而是通过侧支经静脉直接回右心,最终使血氨上升,体内毒素累积。

作者同时还深入分析概括了肝硬化并发症的防治策略,以下分别为门脉高压和腹水的临床应对指南:

门脉高压及食管胃底静脉曲张的防治策略

——根据肝静脉和下腔静脉之间的压力差即肝静脉压力梯度(HVPG) 决定相应治疗方案

1、 门静脉高压期,即 HVPG >5 mmHg,但未出现临床症状。须针对病因治疗,改变生活方式或应用他汀类、抗凝药物等行相应治疗。

2、 出现门脉高压临床症状,即 HVPG >10 mmHg,此时肝硬化失代偿或进展为肝细胞肝癌的风险增加,易造成门体侧支循环静脉曲张。主要措施为防止曲张静脉破裂出血,可行反复内镜下套扎直至根治曲张状态。

同时可应用非选择性β受体阻滞剂,在可承受的最大剂量范围内(控制心率在每分钟 50 次以上,收缩压在 90 mmHg 以上),使 HVPG 降低至少 20%,或者保持 HVPG 在 12 mmHg 以下,(若使用卡维地洛,建议每日 6.25-12.5 mg)。

3、 当 HVPG ≧12 mmHg 时,极易造成曲张静脉破裂出血。一旦出血,应立即输血至血色素到达 70-90 g/L,静脉注射血管活性药物,12 小时内行内镜下套扎治疗,并应用广谱抗生素治疗 5 天。

如果患者 Child 分级为 C 或 B 合并活动性出血,则考虑行紧急 TIPS(经颈静脉肝内门脉分流术)。

4、 曲张静脉破裂出血的二级预防。行内镜下皮圈套扎及非选择性β受体阻滞剂联合治疗,若失败则考虑 TIPS 或肝移植术。

腹水防治策略

1、 肝硬化门脉高压初期,可应用非选择性β受体阻滞剂防止进一步引起内脏及周围血管扩张。

2、 当由于周围血管扩张引起循环血量减少、钠潴留、心输出量增加并导致腹水时,应严格限制钠盐摄入,应用利尿剂如安体舒通及速尿,停止服用 ACEI 类药物,避免服用 NSAIDs 药物及氨基糖苷类抗生素。此时可考虑是否合适行肝移植术。

3、 肾血管收缩、心输出量减少,演化为难治性腹水(2 型肝肾综合征)时,须大量放腹水,考虑行 TIPS。

4、 当进展为肾功能障碍(1 型肝肾综合征)时,应当停用所有的利尿剂,可应用特列加压素联合白蛋白输注。必要时考虑行肝移植术。

肝移植是唯一能使患者长期存活的疗法,但由于供肝来源总是短缺,须严格评估肝硬化患者是否合适行肝移植术。

肝移植适应证

1、 失代偿期肝硬化:临床分期 3 期及以上,至少存在腹水并发症,可合并潜在的异常并发症包括难治性瘙痒、反复胆管炎及肝肺综合征。

2、 由肝硬化演变而来的肝细胞肝癌:许多医疗中心采用米兰标准来选取合适患者,即单个肿瘤直径≦5 cm 或肿瘤数目少于三个,每个直径≦3 cm,无证据表明肿瘤侵入血管或出现肝外转移。

肝移植禁忌证

1、 违禁药物滥用:如患者正行药物替代治疗(美沙酮类)则不列为禁忌。

2、 艾滋病:控制良好的 HIV 不应视为禁忌。若患者感染 HIV 合并丙肝,则应视为禁忌症。

3、 肝外恶性肿瘤:不包括神经内分泌肿瘤和血管内皮瘤在内。

4、 脓毒血症:只有在感染治愈以后方才行肝移植。

5、 肝外器官功能障碍:如心、肺功能等。超声心动图检查必不可少,需要时可行心导管插入进行肝移植的病情评估。肺动脉压大于 50 mmHg 应视为绝对禁忌症。

6、 广泛的内脏血栓形成:已延伸至肠系膜上静脉。

7、 技术禁忌。

预防和治疗早期肝硬化的临床思路

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