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创造奇迹的伊马替尼(imatinib)

作者:admin 发布时间:2019.06.22 浏览:

几十年后,随着细胞遗传学的兴起,科学家们方才意识到,染色体也许和疾病也有着关联:他们发现,罹患唐氏综合症的患者有3条21号染色体,而特纳氏综合症的患者,其X染色体会出现部分或完全的缺失。这些病例清楚地证明染色体异常会导致疾病,那癌症是否也是染色体异常的后果呢?

起初,科学家们并没有达成共识。以白血病为例,一些肿瘤学家只是粗略地对它们进行了分析,然后宣布未能找到任何特殊的染色体异常。在1960年,当时一位著名的学者更是在大量分析后断言,在绝大部分的人类肿瘤细胞中,染色体都是正常的。

然而,同年刊登在《科学》杂志上的一篇论文,却给癌症研究领域带来了一场地震。

▲短短三段文字,永远改变了人类对白血病的认识(图片来源:CMLeukemia)

费城染色体

1956年,一名叫做彼得·诺维尔(Peter Nowell)的年轻人从海军退役,回到了故乡费城。在那里,他加入了宾夕法尼亚大学病理系,主攻白血病和淋巴瘤的研究

▲费城染色体的发现者之一彼得·诺维尔教授(图片来源:宾夕法尼亚大学纪念网站)

彼得也想探明染色体与血液癌症之间的关系。和当时的许多研究人员不同,他决定用一种新颖的染色技术标记染色体,好更清楚地看清它们的结构——细胞先在玻璃片上生长到一定阶段,再被泡在水中涨裂。随后,渗入细胞的姬姆萨染液(Giemsa Staining)能使染色体从细胞中显现出来。

“当时我对染色体一窍不通,”彼得在多年后的一次采访中回答为何要观察染色体:“我只是觉得不该把它们弃之一旁。”

人类历史的进程,总会在不经意下得到推动。彼得的好奇心很快带来了收获。没过多久,他与研究生一起发现了一个有趣的现象:在慢性骨髓性白血病(CML)患者的癌细胞中,第22号染色体明显要更短。

▲一些白血病患者的第22号染色体要明显更短(图片来源:《自然》)

研究人员们敏锐地意识到,这个染色体异常,或许就是此类慢性白血病的潜在病因。后续研究中,研究人员们进一步观察了7名白血病患者的染色体,每一名都带有短小的22号染色体。在接下来的几年中,彼得和他的同事们接连发表多篇论文,向全世界宣告他们的发现。

“每一个典型的病例,每一个细胞都带有这个变异,”彼得说道:“对我来说,这意味着两点。首先,这个遗传变异对这一类型的癌症发作至关重要;其次,这些肿瘤确实是从发生变异的单个细胞生长而来。”

整个癌症研究领域为之震动!为了表彰宾夕法尼亚大学做出的这一重要发现,患者体内异常的22号染色体也被命名为“费城染色体”。2016年的圣诞节次日,88岁的彼得迎来了生命的终点。在费城近郊出生,也在费城近郊辞世。因为彼得,那座离他只有几十英里的城,永远在人类的抗癌史上留下了自己的名字。

寻找致癌的原因

费城染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破,但却不是终点。相反,它连新药研发道路上迈出的第一步都算不上。光靠染色体异常这一现象,我们依然不知道背后的致病机理。如果我们连疾病的根源都没搞清,又要如何去治疗它呢?

1973年,芝加哥大学的珍妮特·罗利(Janet Rowley)教授在彼得的发现基础上,又前进了一层。她的团队发现,费城染色体之所以短,是因为发生了染色体的易位——人类的9号染色体与22号染色体发生了一部分的交换,让22号染色体短上那么一截。她敏锐地指出,这个特殊的易位背后,一定存在着某种特殊的致癌机理。

▲费城染色体的致癌原因(图片来源:By Aryn89 [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons)

为了找到这个致癌机理,我们又等待了10年的时间。1983年,美国国立癌症研究所(NCI)与Erasmus大学的学者们发现,由于两条染色体之间发生的交错易位,9号染色体上的Abl基因,恰好与22号染色体上的BCR基因连到了一块,产生了一条BCR-Abl融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶。对常规酪氨酸激酶而言,它们的活性受到了严格的控制,不会突然失控;但BCR-Abl蛋白则不同。它不受其他分子的控制,一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了油门,导致不受控的细胞分裂,引起癌症。

当研究人员们将融合基因导入小鼠的体内后,小鼠果然出现了致命的白血病症状。这个发现也最终证实,BCR与Abl两条基因的融合,是此类白血病的根本原因。而这一发现距离彼得在1960年发表的论文,已经过去了整整30年。直到这一刻,人类才从未知的领域中探索到了足够多的新知,准备迎接新药研发的挑战。

新药研发的漫漫长路

在上世纪80年代末,CibaGeigy公司(现属于诺华集团)的科学家们启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。在一个针对蛋白激酶C(PKC)的项目中,研究人员们发现一种2-苯氨基嘧啶(2-phenylamino-pyrimidine)的衍生物展现出了成药的潜力,能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。尽管这种衍生物的特异性较差,无法直接用于治疗,但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。

在这个化合物的基础上,研究人员们做了一系列的合成尝试,不断优化这一分子的特性:在嘧啶的3号位上添加的吡啶基团能增加其在细胞内的活性;苯环上添加的苯甲酰胺基团能增强对酪氨酸激酶的抑制能力;苯胺基苯环6号位的修饰进一步增强了对酪氨酸激酶的抑制;N-甲基哌嗪的侧链添加则极大地改善了这个分子的溶解度,使得口服用药成为可能。

▲新药研发绝非一步登天,其中离不开各种设计与优化(图片来源:《Blood》)

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